摘要：

佐治亞健康科學大學的研究人員證實，對大腦與肌肉連接非常關鍵的蛋白抗體LRP4是重癥肌無力的病因之一。LRP4不僅對神經肌肉連接的形成，而且對于這種重要連接的維持，都是非常重要的。相關文章發表于2013年11月8日的《Journal of Clinical Investigation》雜志上

重癥肌無力(Myasthenia gravis，MG)，是常見的肌肉神經接頭(neuromuscular junction，NMJ)疾病。在大多數患者中，MG可能來自一個對乙酰膽堿受體(AChRs)的自身免疫反應，能夠在80%-85%的MG患者中檢測到AChRs的自身抗體。然而，抗體定制公司AChR抗體在大約20%的MG患者中沒有被檢測到。

有證據表明，這些“血清反應陰性”的患者可以產生對NMJ形成或保持非常關鍵的蛋白抗體。從運動神經元釋放的聚蛋白，結合到低密度脂蛋白受體相關的蛋白4(LRP4)，激活受體酪氨酸激酶MuSK來指導NMJ的形成。大約40%-70%的血清反應陰性患者有MuSK自身抗體。其余6%-12%的MG患者對AChR和MuSK抗體具有雙血清陰性反應。

LRP4是一個低密度脂蛋白受體(LDLR)家族成員，是對MuSK激活、AChR聚集和NMJ形成非常關鍵的蛋白的受體。研究者指出，LRP4可能是雙血清反應陰性患者中的一種自身抗體，這種抗體在2%-45%的雙血清陰性MG患者中被檢測到。

佐治亞健康科學大學佐治亞醫學院的分子醫學和遺傳學研究所的主任Lin Mei醫生是該論文的通訊作者，他指出，抗體定制公司LRP4抗體是這種影響腦-肌肉相互連接作用的最常見疾病的病因，這有助于我們解釋為什么多達10%的病人具有典型的癥狀，像瞼下垂和全身肌無力，但是他們的血液沒有提供病因的任何線索。“醫生最終沒有給病人任何真正的診斷，”Mei稱。

這項研究也指出，LRP4不僅對神經肌肉連接——在那里大腦和肌肉進行對話——的形成，而且對于這種重要連接的維持，都非常是重要的。

Mei和他的同事們于2012年在《Archives of Neurology》雜志上首次報道了重癥肌無力患者血液中LRP4抗體。在新研究中，他們回到動物中，確定是否這些抗體是無害的或者實際上能引起疾病。當他們給健康小鼠注射LRP4抗體時，它們表現出典型的疾病癥狀，這是肌肉神經接點退化的明顯證據。

根據美國國家健康研究所和重癥肌無力基金會稱，LRP4抗體被鑒定為自體免疫性疾病的第三個病因，這類疾病能對大約100000個人中的20個人產生影響，尤其是40歲以下的女性和超過60歲的男性。

佐治亞醫學院電反應診斷醫學實驗室的主任、神經學家Michael H. Rivner醫生，跟蹤了大約250個重癥肌無力患者，他指出，乙酰膽堿受體的一個抗體是大約80%患者的病因。乙酰膽堿是神經元釋放的一種化學物質，它能夠對肌肉上的受體起作用從而刺激肌肉活動。最近，人們發現，也許10%的患者具有一個抗體定制公司MuSK抗體——一種支持這些受體在肌肉細胞表面聚集的酶。

Rivner說，“那留給我們大約只有10%的表現雙重陰性的患者，表明這些患者缺乏乙酰膽堿受體和MuSK的抗體，”這對內科醫生和類似的病人來說，是一個令人不安的情況。Rivner這樣描述了LRP4的發現，他說：“這項發現相當的令人興奮，因為這是一種新型的疾病。”

當前，像Rivner這樣的內科醫生，把臨床上能夠證實可能患有這種疾病的證據，告訴缺乏抗體的病人。Rivner稱，對特殊病因的鑒定，能夠在短期內為更多患者帶來一種更完整的診斷，將有希望帶來更多具有較少副作用的靶向治療的發展。

為了更多了解LRP4抗體的作用，目前，Mei想知道是否有帶有這種抗體的病人的詳細描述，例如更嚴重的疾病或者是否它在一定年齡或者性別中更經常被發現。他和Rivner合作發展了一個包含17個中心的網絡，像GR醫學中心，在那里患者會被安排進行這些問答。當前，他們正在為研究尋求聯邦基金，他們希望研究將包括檢查血液、身體特征、治療方法甚至更多方面。

Rivner說，不管這種疾病的特殊病因，疾病癥狀會對治療方法產生反應，這些治療方法通常包括抑制免疫反應的藥物的長期使用。然而，免疫抑制藥物會帶來重大的風險，包括感染和癌癥。

切除胸腺——T細胞發育成熟的主要部位，是對重癥肌無力的另外一種常見治療方法。該療法能夠指導免疫反應，幫助我們了解在生命早期該關注什么和該忽視什么。在成人中腺體經常萎縮，而重癥肌無力患者具有增大的腺體。Rivner是一項NIH資助研究項目的成員，該項目目的是確定是否腺體切除真的對患者有益。其它療法還包括重病患者的一個血漿置換。