結直腸癌是全世界最常見的一種消化道惡性腫瘤。隨著國民生活水平的提高和生活方式的轉變，結直腸癌的發病率和死亡率正呈現出逐年上升的態勢，中國成為全球結直腸癌每年新發病例最多的國家。目前，治療結直腸癌主要依靠手術切除腫瘤結合放、化療輔助等手段。從結直腸癌的致病機制以及影響疾病進程的遺傳、表觀遺傳、代謝等因素出發，尋求新的診斷方法、藥物靶點和預后干預手段十分必要。

       復旦大學余巍課題組長期從事去乙酰化酶sirtuins家族調控衰老以及腫瘤代謝相關疾病的分子機制研究。繼2017年在《美國科學院院報》（PNAS）上發表關于SIRT1響應氧化應激調控酪氨酸tRNA合成酶的工作后，余巍研究團隊此次又揭示了sirtuins家族另一重要成員SIRT3調節腫瘤代謝的作用機制。

       研究人員發現，線粒體主要去乙酰化酶SIRT3在葡萄糖饑餓的情況下，能直接結合一碳單位代謝通路中一個關鍵代謝酶-絲氨酸羥甲基轉移酶2（SHMT2），并能去除SHMT2 K95的乙酰化修飾，穩定SHMT2的細胞內表達以及維持SHMT2的高活性。SHMT2主要負責細胞內絲氨酸和甘氨酸的相互轉換，高活性的SHMT2能幫助細胞抵抗線粒體的活性氧壓力，并保證細胞內生物大分子的供應從而滿足癌細胞快速增殖的需要。

圖1. 模式圖（低葡萄糖促進SIRT3去乙酰化SHMT2，幫助提供細胞快速增殖需要的氨基酸；

高葡萄糖導致高度乙酰化的SHMT2，進入溶酶體降解，抑制細胞快速增殖）

      研究人員在結直腸癌病人樣本中發現，SIRT3和SHMT2協同高表達，相應地SHMT2 K95的乙酰化程度低。高表達SIRT3或SHMT2的結直腸癌病人術后總存活率低，預后差。對SHMT2 K95的乙酰化修飾促進了E3連接酶TRIM21的結合，并導致乙酰化的SHMT2通過K63多聚泛素依賴的大自噬途徑降解。這種修飾也削弱了結直腸癌細胞的增殖速率和成瘤能力。在誘導的小鼠腸炎模型中，Sirt3基因的缺失顯著降低小鼠小腸的腫瘤大小和數量。免疫組化染色表明Sirt3 敲除小鼠的腫瘤細胞中SHMT2的表達量明顯減少。本研究還對SHMT2突變體進行了結構解析，發現SHMT2 K95突變成R/Q則破壞了SHMT2完整的功能性四聚體結構，從而降低了其對底物絲氨酸的親和，降低酶的活性。此研究揭示了SIRT3-SHMT2調控軸在結直腸癌發生中發揮的作用，為開發靶向SIRT3-SHMT2調控軸治療結直腸癌的靶向藥物提供了堅實的理論基礎。

Antibody specific to SHMT2 K95Ac was prepared commercially from immunizing rabbits at Shanghai Youke Biotechnology